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該研究發(fā)現(xiàn)通過靶向TRADD蛋白可以調(diào)節(jié)RIPK1活性介導(dǎo)的外源性凋亡以及由蛋白酶體應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和內(nèi)源性凋亡。本研究工作將TRADD確定為一種新型治療靶標(biāo)，這是首例報道的可同時阻斷細(xì)胞死亡和炎癥并同時激活自噬和恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的治療靶標(biāo)。上海有機(jī)所許代超研究員和哈佛醫(yī)學(xué)院Zhao Heng博士為文章的共同第一作者。 

神經(jīng)退行性疾?。∟D）是影響人類身體健康的重大疾病，但目前尚無有效的干預(yù)措施。神經(jīng)退行性疾病中阿爾茲海默癥（AD）和漸凍癥（ALS）等疾病中，有幾個重要的病理特征：一是小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥；二是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的細(xì)胞死亡；三是細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失調(diào)造成病理蛋白的聚集，比如AD中的Aβ淀粉樣蛋白與Tau蛋白纏結(jié)等。目前多數(shù)觀點認(rèn)為上述三個因素是造成ND發(fā)生和發(fā)展的重要原因。   

目前針對ND的干預(yù)研究主要包括抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡，而袁鈞瑛團(tuán)隊在過去20年的工作時間里，研究了RIPK1在細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用并開發(fā)了RIPK1抑制劑。如該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在衰老引起的伴TBK1突變導(dǎo)致的漸凍癥（ALS）中，蛋白激酶RIPK1介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡是造成疾病發(fā)生的重要原因（Xu, et al., 2018, Cell）；在伴OPTN突變的ALS和AD中，RIPK1介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡都參與了疾病產(chǎn)生的過程（Ito, et al., 2016, Science; Ofengeim, et al., 2017, PNAS）。因此，抑制RIPK1的激酶活性是一種重要的干預(yù)ND的策略，RIPK1抑制劑也已經(jīng)被應(yīng)用在如AD和ALS等多種ND的臨床試驗。  

圖1. Apostatin-1小分子靶向TRADD蛋白調(diào)控細(xì)胞死亡以及激活自噬恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制 

但是，抑制RIPK1并不能解決上述提到的第三個病理特征：細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的失調(diào)而造成的病理蛋白的聚集。如果僅僅抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡，有些疾病中的細(xì)胞很可能沒有辦法恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài)，這會影響它們發(fā)揮正常功能。激活細(xì)胞內(nèi)的自噬途（autophagy）可以起到促進(jìn)病理蛋白聚集物降解的作用，但是激活自噬并不能抑制神經(jīng)炎癥和細(xì)胞死亡，因此亟需一種全新的策略可以同時抑制細(xì)胞死亡和炎癥并激活自噬。   

研究人員參考了之前RIPK1及其抑制劑Nec-1的發(fā)現(xiàn)過程 （Degterev et al. 2005, Nat. Chem. Biol.），采用化學(xué)遺傳學(xué)，并運用復(fù)合的小分子化合物高通量篩選模式，通過尋找能夠同時抑制細(xì)胞死亡并激活自噬的小分子化合物來嘗試解決此問題。研究人員分別采用了RIPK1依賴的細(xì)胞死亡模型和細(xì)胞自噬模型，從17萬個化合物中進(jìn)行了多輪篩選，最后找到了符合上述要求的小分子（ICCB-17和ICCB-19）。進(jìn)一步通過構(gòu)效改造（SAR），獲得了活性較高的小分子，并將其命名為Apostatin-1。通過大量的細(xì)胞生物學(xué)實驗和生化實驗證明了Apostatin-1的靶點是一個叫做TRADD的銜接蛋白。通過體外和體內(nèi)實驗均證明了靶向TRADD可以達(dá)到上述兩個目標(biāo)，即抑制RIPK1的活化和激活自噬恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并清除病理蛋白聚集物。 　  

實驗同時表明，TRADD基因敲除的小鼠不僅是完全健康的，而且對腫瘤壞死因子TNFα以及脂多糖LPS誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥綜合征（SIRS）和兩者誘導(dǎo)的死亡都有抵抗作用。因此，靶向TRADD的安全性得以證明。這項工作為治療人類神經(jīng)退行性疾病提供了新的方向。 

上述研究工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院、上海市科委以及生物與化學(xué)交叉研究中心的大力支持。 

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2757-z