国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

   巢暉教授課題組利用金屬配合物性質(zhì)易調(diào)控的優(yōu)點，通過改變電荷、脂溶性，實現(xiàn)金屬配合物對細胞器的靶向性富集調(diào)控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎上，利用金屬配合物的長激發(fā)態(tài)壽命，構(gòu)筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發(fā)金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統(tǒng)化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導腫瘤細胞凋亡實現(xiàn)腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風險。至今為止，金屬配合物誘導腫瘤細胞非凋亡性死亡、實現(xiàn)克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實現(xiàn)誘導腫瘤細胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發(fā)了基于釕(II)配合物的拓撲異構(gòu)酶 I/II雙重催化抑制；進一步研究發(fā)現(xiàn)，配合物能誘導耐藥腫瘤細胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥（圖1）。

圖1. 拓撲異構(gòu)酶I/ II雙重催化抑制劑誘導耐藥腫瘤壞死性凋亡示意圖

        作者通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調(diào)控配合物的細胞攝取量和細胞器靶向性。其中環(huán)金屬化配合物Ru7在具有高細胞攝取量的同時，實現(xiàn)了細胞核靶向富集（圖2）。DNA拓撲異構(gòu)酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓撲學異構(gòu)體互相轉(zhuǎn)變的酶的總稱，可調(diào)控DNA轉(zhuǎn)錄、復制和基因表達。根據(jù)催化機制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細胞中高表達而成為臨床腫瘤治療靶點。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優(yōu)勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉(zhuǎn)移分析，輔助分子對接模擬計算，證實Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結(jié)合，從而阻止DNA拓撲異構(gòu)酶與DNA的結(jié)合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。

圖2. 釕(II)配合物細胞攝取及細胞核靶向性

        抗腫瘤實驗表明Ru7能誘導腫瘤細胞發(fā)生壞死性凋亡。細胞信號通路研究證實Ru7通過抑制Topo I/II活性、誘導DNA損傷、激活DNA修復酶PARP-1及下游RIPK1-RIPK3-MLKL壞死性凋亡核心通路，從而有效地克服腫瘤耐藥（圖3）。該研究首次揭示了釕(II)配合物通過抑制拓撲異構(gòu)酶，誘導腫瘤細胞壞死性凋亡之間的內(nèi)在聯(lián)系。作者進一步開展了小鼠耐藥腫瘤模型測試，評估誘導腫瘤細胞壞死性凋亡的金屬配合物活體抗腫瘤效果。實驗結(jié)果表明，經(jīng)過4天1次腹腔注射給藥，連續(xù)24天治療后，Ru7在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現(xiàn)出非常優(yōu)異的抗腫瘤活性；荷瘤鼠主要組織器官的切片染色觀察表明Ru7并沒有造成明顯的組織損傷或病變，同時給藥組的裸鼠也沒有出現(xiàn)體重下降或行為異常的情況（圖3）。

圖3. 小鼠耐藥腫瘤療效評估

        相關研究成果發(fā)表在化學綜合期刊Angewandte Chemie International Edition，文章的第一作者為我?；瘜W學院博士研究生熊凱，中山大學陳禹副教授、華中師范大學萬堅教授、中山大學巢暉教授為共同通訊作者。

        以上研究工作得到國家自然科學基金（21525105, 21778079, 21977126），教育部 （No. IRT-17R111），中央高?；究蒲袠I(yè)務費（20lgjc01）和廣州“珠江科技新星”計劃 （201806010136）等項目的資助。

        論文鏈接：https://DOI: 10.1002/anie.202006089