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制備手性分子的一對對映異構(gòu)體是不對稱合成的基本任務(wù)，其對于藥物化學(xué)和材料科學(xué)具有重要意義。在一般的不對稱合成反應(yīng)中可以通過改變手性源（如手性底物、輔基、試劑、催化劑/配體等）的絕對構(gòu)型來獲取產(chǎn)物的不同對映異構(gòu)體（圖1a）。然而自然界中一些手性源分子僅以單一對映異構(gòu)體的形式存在，因此難以通過這類手性源分子主導(dǎo)調(diào)控的不對稱合成反應(yīng)制備不同絕對構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物。 

另一方面，反應(yīng)時長也是可以用來調(diào)控不對稱合成反應(yīng)產(chǎn)出的重要宏觀變量。動力學(xué)拆分反應(yīng)就是利用了外消旋底物分子中的一對對映異構(gòu)體與手性催化劑之間反應(yīng)速率的差別，通過精準(zhǔn)控制反應(yīng)時長實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物和底物分子單一對映異構(gòu)體的富集。但是在一般的動力學(xué)拆分反應(yīng)中產(chǎn)物分子的絕對構(gòu)型仍然由手性催化劑的絕對構(gòu)型決定。想要獲得產(chǎn)物分子的不同對映異構(gòu)體仍需使用不同絕對構(gòu)型的手性催化劑。 

最近，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室游書力研究員團(tuán)隊在研究銥催化的不對稱烯丙基去芳構(gòu)化反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的“反應(yīng)時長依賴的對映發(fā)散性合成”現(xiàn)象：在不改變反應(yīng)體系中手性源絕對構(gòu)型的條件下，僅通過調(diào)節(jié)反應(yīng)時長即可高對映選擇性地分別獲得目標(biāo)產(chǎn)物分子的一對對映異構(gòu)體（Nature Chemistry, 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0489-1）（圖1b）。 

圖1 合成手性分子的一對對映異構(gòu)體的策略 

研究人員發(fā)現(xiàn)6-羥基異喹啉1a與外消旋烯丙基碳酸酯(rac)-2a在手性亞磷酰胺配體(S)-L1衍生的銥絡(luò)合物催化下可以在甲醇中發(fā)生不對稱烯丙基取代反應(yīng)，生成手性烯丙基胺衍生物3aa。若控制反應(yīng)時長為10小時則可以以98% ee獲得(R)構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物；若將反應(yīng)時長縮短至6分鐘則可以以94% ee獲得(S)構(gòu)型目標(biāo)產(chǎn)物（圖2a）。對反應(yīng)體系中烯丙基胺3aa的ee值的實時監(jiān)測清楚地展現(xiàn)出隨著反應(yīng)時長的延長，目標(biāo)產(chǎn)物的絕對構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)，并且可以在6分鐘和10小時高對映選擇性地分別獲得(S)和(R)構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物（圖2b）。也就是說，該類反應(yīng)可在不改變手性催化劑絕對構(gòu)型的情況下，僅通過調(diào)節(jié)反應(yīng)時長，即可高對映選擇性地制備在有機(jī)合成中具有重要應(yīng)用價值的手性烯丙基胺類分子的不同對映異構(gòu)體。適用于該類反應(yīng)的親核試劑包括一系列6-羥基異喹啉、8-羥基異喹啉和多種芳胺衍生物。 

圖2 時長依賴的不對稱烯丙基取代反應(yīng) 

深入的機(jī)理研究表明在該反應(yīng)條件下存在手性銥催化劑對烯丙基碳酸酯和烯丙基胺的兩種動力學(xué)拆分作用（圖3）。首先在(S)-L1衍生的銥催化劑存在的條件下，(S)構(gòu)型烯丙基碳酸酯活性較高，可以迅速與6-羥基異喹啉反應(yīng)生成(S)構(gòu)型烯丙基胺（反應(yīng)速率常數(shù)為k_1S）。然而該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下并不穩(wěn)定，可以在同一銥催化劑作用下與溶劑甲醇反應(yīng)生成相應(yīng)的烯丙基甲醚，同時釋放出6-羥基異喹啉（反應(yīng)速率常數(shù)為k_2S）。另一方面，活性較低的(R)構(gòu)型烯丙基碳酸酯逐步與6-羥基異喹啉反應(yīng)，緩慢積累(R)構(gòu)型烯丙基胺（反應(yīng)速率常數(shù)為k_1R）。該產(chǎn)物在反應(yīng)條件下非常穩(wěn)定，不易與甲醇發(fā)生醚化反應(yīng)（反應(yīng)速率常數(shù)為k_2R）。當(dāng)兩個動力學(xué)拆分體系的反應(yīng)速率彼此匹配時（k_1S ？ k_1R ~ k_2S ？ k_2R），即可在不同的反應(yīng)時長觀察到絕對構(gòu)型相反的烯丙基胺對映異構(gòu)體的富集。 

圖3 時長依賴的不對稱烯丙基取代反應(yīng)的機(jī)理 

“反應(yīng)時長依賴的對映發(fā)散性合成”是不對稱合成中的新反應(yīng)現(xiàn)象，其發(fā)現(xiàn)和反應(yīng)機(jī)理研究不僅豐富了不對稱催化反應(yīng)的內(nèi)涵，更為手性分子不同對映體的高效制備提供了新的途徑。(文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-020-0489-1)。 

上述研究工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、上海市科委和騰訊基金會的資助。