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八元碳環(huán)如何構(gòu)建，試看化學(xué)家“八仙過海，各顯神通”
來源：化學(xué)加編輯部 2020-05-06
導(dǎo)讀：近日，南科大李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Chemical Reviews》（IF：54.3），在線發(fā)表了題為“Recent Advances in the Total Synthesis of Natural Products Containing Eight-Membered Carbocycles (2009–2019)”的特邀綜述性文章。該綜述性論文系統(tǒng)總結(jié)了天然產(chǎn)物全合領(lǐng)域中，含有八元碳環(huán)的復(fù)雜天然產(chǎn)物近十年（2009-2019）的全合成進(jìn)展。作者選取了27例代表性的天然產(chǎn)物全合成，著重從合成策略的角度上進(jìn)行了獨(dú)特的剖析，并對該領(lǐng)域今后的發(fā)展進(jìn)行了展望。
圖1. 具有八元環(huán)的代表性天然產(chǎn)物（圖片來源：Chem. Rev.）八元環(huán)結(jié)構(gòu)片段廣泛存在于活性天然產(chǎn)物或藥物中（圖1）。具有八元環(huán)（特別是八元碳環(huán)）的天然產(chǎn)物，一直是全合成領(lǐng)域中的極具挑戰(zhàn)性的一大類目標(biāo)分子。許多具有八元環(huán)體系的明星分子顯示出非常顯著的生物活性，有的甚至已經(jīng)應(yīng)用于臨床。例如：紫杉醇（Taxol）具有一個獨(dú)特的[6-8-6]三環(huán)骨架，是已發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物之一，在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。再例如，復(fù)雜二萜Vinigrol含有一個非常擁擠的[6-6-8]三環(huán)體系，具有抗高血壓及抗血小板凝聚活性。還例如，復(fù)雜二萜Pleuromutilin含有一個高度官能團(tuán)化的[5-6-8]三環(huán)骨架，具有強(qiáng)烈的抗菌活性，而其半合成衍生物Retapamulin已經(jīng)在2007年被美國FDA批準(zhǔn)作為局部抗生素，應(yīng)用于臨床。由于這些含八元環(huán)的天然產(chǎn)物具有廣泛和重要的生理活性，其相關(guān)的全合成研究一直是合成化學(xué)家持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)領(lǐng)域。圖2. 通過計(jì)算化學(xué)得到的不同環(huán)烷烴的張力能（圖片來源：Chem. Rev.）但由于八元環(huán)屬于中環(huán)體系，環(huán)張力普遍很高（圖2），傳統(tǒng)方法構(gòu)建這類天然產(chǎn)物常常會面臨不利的熵效應(yīng)與焓效應(yīng)，這就造成了合成這些天然產(chǎn)物的方法比較局限。其次，八元環(huán)的構(gòu)象比較靈活多變，多達(dá)十來種，它們由于具有相近的能量，常常能夠相互轉(zhuǎn)化（圖3）。在全合成過程中，常常取代基的微小變化就能引起八元環(huán)構(gòu)象的變化，這就導(dǎo)致化學(xué)家們很難預(yù)測八元環(huán)的反應(yīng)性質(zhì)。最后，八元環(huán)通常以并環(huán)或橋環(huán)的方式存在于天然產(chǎn)物中，這些分子通常具有復(fù)雜的骨架，空間結(jié)構(gòu)十分擁擠而且高度官能團(tuán)化。以上這些性質(zhì)，使得含八元環(huán)的天然產(chǎn)物具有極大的合成挑戰(zhàn)性。圖3. 八元環(huán)的多種構(gòu)象（圖片來源：Chem. Rev.）李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)從合成策略的角度上，對近10年完成的較為復(fù)雜的27個天然產(chǎn)物，進(jìn)行了介紹與點(diǎn)評。這些策略包括碎裂化、環(huán)加成、自由基環(huán)化、跨環(huán)反應(yīng)、烯烴復(fù)分解反應(yīng)、過渡金屬催化的碳環(huán)化反應(yīng)（圖4）。該綜述中對每一個分子進(jìn)行了簡要的背景介紹，逆合成分析，對全合成路線中的關(guān)鍵反應(yīng)進(jìn)行亮點(diǎn)評述。最后，通過對比不同課題組對同一個或同一家族天然產(chǎn)物的合成中用到的策略進(jìn)行解讀，顯示了天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域的多樣性與創(chuàng)造性（圖5）。圖4. 八元環(huán)合成中使用的策略（圖片來源：Chem. Rev.）其中，加州Scripps研究所的Baran教授，紐約大學(xué)的Trauner教授，加州理工學(xué)院的Reisman教授，耶魯大學(xué)的Herzon教授，加州大學(xué)伯克利分校的Maimone教授等課題組在此領(lǐng)域中做出了非常漂亮的工作。此外，我國的全合成化學(xué)家也表現(xiàn)異常出色，包括北京大學(xué)的楊震教授、余志祥教授、羅佗平教授，蘭州大學(xué)的厙學(xué)功教授，南科大的李闖創(chuàng)教授等，體現(xiàn)了我國在天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域取得了快速的發(fā)展。值得一提的是，該文還重點(diǎn)推薦了北京大學(xué)余志祥教授的Yu-[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)（見圖1與圖5）。圖5. 具有八元環(huán)天然產(chǎn)物的合成策略匯總（圖片來源：Chem. Rev.）結(jié)語：李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)綜述了發(fā)表時(shí)間位于2009-2019年的27個代表性的含有八元環(huán)的復(fù)雜天然產(chǎn)物的全合成工作，從合成策略的角度上進(jìn)行解讀與剖析。這些工作展示了合成化學(xué)家們在該領(lǐng)域研究的最新近展。同時(shí)該團(tuán)隊(duì)也對該領(lǐng)域今后的發(fā)展方向進(jìn)行了展望，這些工作為化學(xué)家們開發(fā)新的合成方法學(xué)、以及將其應(yīng)用于將來的天然產(chǎn)物合成中，提供了重要的借鑒與參考。小編還注意到，該論文獻(xiàn)給了我國著名有機(jī)化學(xué)家黃乃正院士的70歲大壽。真的可喜可賀！原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.chemrev.0c00045值得一提的是，李闖創(chuàng)團(tuán)隊(duì)一直專注于頗具挑戰(zhàn)性的含有中環(huán)、橋環(huán)的復(fù)雜活性天然產(chǎn)物全合成，取得了一系列頗具特色的研究進(jìn)展。一些重要成果“化學(xué)加”公眾號先后進(jìn)行了相關(guān)報(bào)道，如下：
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