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手性氨基環(huán)氧化合物是合成蛋白酶抑制劑類抗HIV藥物的關(guān)鍵中間體，年需求量超過(guò)百噸。但是，該關(guān)鍵中間體的高效、高選擇性合成仍然是一個(gè)沒(méi)有被解決的挑戰(zhàn)性難題。目前工業(yè)上的合成方法是利用當(dāng)量的硼氫化鈉作為還原劑，該方法存在選擇性差(只能得到其中的一個(gè)異構(gòu)體)、收率低、反應(yīng)條件苛刻、三廢排放量大等多種問(wèn)題。因此，為了降低生產(chǎn)成本、提高合成效率，開(kāi)發(fā)高效、高選擇性的合成方法具有非常重要的意義。

通過(guò)氨基環(huán)氧中間體能夠合成的一些藥物分子

該研究主要通過(guò)銠催化的不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化非對(duì)映選擇性地構(gòu)筑兩種氨基氯代醇2和3（上圖），然后經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的堿處理過(guò)程可得到關(guān)鍵的氨基環(huán)氧中間體。與此前一些還原策略相比較，該合成方法極大地提高了合成效率和非對(duì)映選擇性(轉(zhuǎn)化數(shù)TON高達(dá)4900，非對(duì)映選擇性高達(dá)99:1)。從這兩個(gè)關(guān)鍵中間體出發(fā)可以合成一系列的抗HIV蛋白酶抑制劑類藥物，例如阿扎那韋(Atazanavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、利托那韋(Ritonavir)和達(dá)蘆那韋(Darunavir)等。

催化劑的篩選

在研究初期，該研究團(tuán)隊(duì)先對(duì)近年來(lái)發(fā)展的一系列轉(zhuǎn)移氫化催化劑進(jìn)行了系統(tǒng)篩選，最終發(fā)現(xiàn)催化劑(R,R)-cat 6和(S,S)-cat 6表現(xiàn)出最優(yōu)異的活性和非對(duì)映選擇性，能夠以大于99：1的選擇性分別得到兩種不同的氨基氯代醇2和3。通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的進(jìn)一步篩選和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用二氯甲烷（DCM）作溶劑時(shí)，能夠得到最優(yōu)的反應(yīng)活性和選擇性。

初步放大實(shí)驗(yàn)結(jié)果

該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)于該合成方法的底物適用范圍也進(jìn)行了深入探究。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用(R,R)-cat 6作為催化劑，對(duì)于苯環(huán)上含有不同取代基的底物、雜芳環(huán)取代的底物以及烷基取代底物都能夠取得優(yōu)秀的對(duì)映選擇性和反應(yīng)活性。然而，對(duì)于苯環(huán)二取代的兩個(gè)底物，非對(duì)映選擇性相對(duì)較低。此外，該課題組也采用(S,S)-cat 6對(duì)幾個(gè)代表性的底物進(jìn)行探究，都取得了非常好的非對(duì)映選擇性和反應(yīng)活性。為了探索該反應(yīng)的應(yīng)用前景，他們還進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)探究，令人欣喜的是，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與小試的結(jié)果完全一致。目前，該項(xiàng)目正在與國(guó)內(nèi)有實(shí)力的生產(chǎn)企業(yè)商洽談合作開(kāi)發(fā)以及技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)事宜，致力于打造有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，安全、綠色、高質(zhì)量和低成本的抗病毒藥物原料藥和關(guān)鍵中間體的高效合成路線。

張緒穆課題組2018級(jí)南科大-哈工大聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生王芳元為論文第一作者，張緒穆為論文第一通訊作者。該研究由張緒穆課題組與巴黎文理研究大學(xué)教授Virginie Ratovelomanana-Vidal合作完成。

張緒穆教授是不對(duì)稱氫化領(lǐng)域的全球領(lǐng)軍人物，他發(fā)展的手性催化技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于幾百噸/年的手性藥物中間體和原料藥的生產(chǎn)。張緒穆團(tuán)隊(duì)一直致力于藥物綠色合成新工藝的開(kāi)發(fā)，旨在大幅降低制造成本，提升產(chǎn)品質(zhì)量。

2020年3月4日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)，其中克力芝是抗病毒療法所采用的主要藥物。據(jù)悉，在過(guò)去兩個(gè)月的臨床實(shí)驗(yàn)中，該藥物對(duì)多例新型冠狀病毒感染患者表現(xiàn)出一定療效。目前，張緒穆領(lǐng)導(dǎo)的南科大生物醫(yī)藥研究院的藥物化學(xué)骨干力量譚斌、李闖創(chuàng)、徐晶、李迎君等教授正在聯(lián)合南方科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院(深圳市第三人民醫(yī)院)院長(zhǎng)劉磊團(tuán)隊(duì)等，進(jìn)行瑞德西韋新工藝和新藥開(kāi)發(fā)以及克力芝類新藥的開(kāi)發(fā)，希望能夠?qū)π滦凸诓《镜闹委熥龀鰧?shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。

編后：另?yè)?jù)化學(xué)加方面了解到，這兩個(gè)HIV Epoxide 中間體年需求量500噸左右，近5億產(chǎn)值，張老師團(tuán)隊(duì)已做出重大突破，不需要用到酶，改用的是不對(duì)稱氫化合成法，5000 turnovers， 99dr，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)有專利。歡迎國(guó)內(nèi)大廠參與競(jìng)爭(zhēng)，共同探求技術(shù)合作。化學(xué)加方面擔(dān)保對(duì)接聯(lián)系電話/微信：18676881096。