国产女人喷潮视频在线观看,国产精品欧美成人片,91九色国产成人久久精品,成在线人免费无码高潮喷水,亚洲日韩成人无码不卡网站,久久久久国产一级毛片高清板,国产一二视频,丰满少妇av无码区,久久永久免费人妻精品我不卡 ,国产伦子系列沙发午睡

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是兩種截然不同的腫瘤類(lèi)型，據(jù)之前統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，2018年僅在美國(guó)兩者合計(jì)有大于7萬(wàn)例新增病例，并導(dǎo)致超過(guò)1.6萬(wàn)人死亡（American Cancer Society 2018 Facts and Figures）。MM起源于惡性漿細(xì)胞增殖, 而TNBC則是一種由缺乏雌激素、孕酮和HER2受體導(dǎo)致的對(duì)大多數(shù)激素療法具有耐藥性的高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌。盡管MM和TNBC在生理表現(xiàn)或目前的藥物干預(yù)方面沒(méi)有明顯的相似之處，但它們都依賴(lài)于26S蛋白酶體功能來(lái)維持正常的腫瘤生存。這一依賴(lài)性也成為了TNBC和MM的“阿喀琉斯之踵”。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)bortezomib、carfilzomib和ixazomib等數(shù)個(gè)蛋白酶體抑制劑以治療MM，但這類(lèi)藥物的使用通常會(huì)導(dǎo)致癌癥耐藥性與復(fù)發(fā)，最終使治療失敗，因此亟需開(kāi)發(fā)克服耐藥的新的治療方法。

    26S蛋白酶體在其不同的亞基上有>300個(gè)保守的磷酸化位點(diǎn)，但參與相關(guān)修飾的激酶和磷酸酶還遠(yuǎn)未獲得充分研究。美國(guó)UCSD的Dixon課題組之前研究發(fā)現(xiàn)雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶2（DYRK2）是一個(gè)蛋白酶體調(diào)控激酶（X. Guo et al., Nature Cell Biology 18, 202-212 (2016)）。它磷酸化蛋白酶體RPT3亞基上的Thr25位點(diǎn)，增強(qiáng)蛋白酶體活性；抑制這一磷酸化過(guò)程則顯著降低蛋白酶體活性，進(jìn)而導(dǎo)致TNBC小鼠異種移植模型中腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展受阻、生長(zhǎng)減緩（S. Banerjee et al., PNAS 115, 8155-8160 (2018)）。

    近日，PNAS在線發(fā)表了北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院雷曉光教授課題組與合作者北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖俊宇研究員課題組及美國(guó)UCSD大學(xué)Jack Dixon教授課題組的最新合作研究成果“Inhibition of Dual-Specificity Tyrosine-phosphorylation Regulated Kinase 2 Perturbs 26S Proteasome-addicted Neoplastic Progression”。本工作驗(yàn)證了蛋白酶體調(diào)節(jié)因子DYRK2作為多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的治療靶標(biāo)的可行性，并報(bào)道了一種高效、高選擇性的DYRK2小分子抑制劑，在細(xì)胞與動(dòng)物水平驗(yàn)證了該分子的抑癌作用。由于使用了抑制蛋白酶體調(diào)節(jié)因子這一新穎的機(jī)制，該小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌對(duì)蛋白酶體抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。該工作表明靶向26S蛋白酶體調(diào)節(jié)因子有望成為針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤和三陰性乳腺癌的新治療策略，為克服腫瘤耐藥性難題提供了新的思路。目前，雷曉光、肖俊宇課題組正在與北大人民醫(yī)院路瑾醫(yī)生的團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步積極推進(jìn)針對(duì)臨床中多藥耐藥的多發(fā)性骨髓瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究與臨床前候選藥物開(kāi)發(fā)。

圖1.高活性、高選擇性DYRK2小分子抑制劑；

圖2.DYRK2小分子抑制劑可以克服多發(fā)性骨髓瘤臨床耐藥性

    本工作中，美國(guó)UCSD的Sourav Banerjee博士、北京大學(xué)博士研究生魏田田，王玨為該論文的并列第一作者，北京大學(xué)雷曉光教授、北京大學(xué)肖俊宇研究員、和美國(guó)UCSD的Jack E. Dixon教授為文章的共同通訊作者。該工作主要得到國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃-蛋白質(zhì)機(jī)器專(zhuān)項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金委-“生物大分子動(dòng)態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)”重大研究計(jì)劃，北大-清華生命聯(lián)合中心、等科研基金的資助。該工作還得到美國(guó)NIH科研基金的資助。