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湯平平課題組曾用銀催化實(shí)現(xiàn)了芐位C-H活化合成芳烴的二氟甲基化，該反應(yīng)被證明經(jīng)過了芐基自由基中間體過程。受這一結(jié)果啟發(fā)，本文作者試圖嘗試使用新型三氟甲氧基化試劑（TFMS）來實(shí)現(xiàn)芐位C-H鍵的直接三氟甲氧基化。如Table1所示，本文作者首先使用4-甲基-1,1’-二苯（1a）與TFMS（2）為模型底物來優(yōu)化反應(yīng)條件。通過催化劑篩選發(fā)現(xiàn)AgOTf是最好的催化劑，使用該催化劑可以以67%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3a，而不加銀鹽則無目標(biāo)產(chǎn)物生成（entries 1 to 6）。

此外，配體對該反應(yīng)的進(jìn)行也非常關(guān)鍵，1,10-鄰二氮雜菲-5,6-二酮做配體的產(chǎn)率最高，而不加配體的條件下產(chǎn)率僅有12%（entries7 to 9）。同時(shí)，本文作者還篩選了不同的氧化劑，發(fā)現(xiàn)最佳氧化劑為K₂S₂O₈。使用Na₂S₂O₈、選擇性F試劑、PhI(OAc)₂替代K₂S₂O₈會(huì)使產(chǎn)率降低（entries10 to 12），不加氧化劑則沒有產(chǎn)物生成（entry 13）。隨后，本文作者還對AgOTf的使用量進(jìn)行了篩選。將AgOTf提升至0.5當(dāng)量，產(chǎn)率可達(dá)76%，化學(xué)計(jì)量的AgOTf可以讓產(chǎn)率達(dá)到80%（entry 14, 15）。但是，因?yàn)樵摲磻?yīng)對底物的電子性質(zhì)非常敏感，在1個(gè)當(dāng)量的AgOTf條件下產(chǎn)率并不總是高于0.3當(dāng)量AgOTf條件的產(chǎn)率，因此，本文作者使用了0.3當(dāng)量的AgOTf進(jìn)行后續(xù)研究。

接下來，本文作者進(jìn)行了Scheme 1所示的底物擴(kuò)充。不同甲基取代的芳烴（包括具有吸電子、給電子取代的芳烴）均適用于該反應(yīng)，可以以28%-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三氟甲氧基化產(chǎn)物。但隨芳烴上取代基的電負(fù)性不同，反應(yīng)條件要隨之調(diào)整。例如，具有吸電子取代的底物（1i to 1n），化學(xué)計(jì)量的AgF₂做銀鹽最佳。F、Cl、Br、醚、酯、酮、氰基以及磺酰胺基在該條件下均耐受。但羥基、氨基和羧基等具有自由氫的底物不耐受，得不到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)使用甲苯作為底物，產(chǎn)率僅有28%（2g）。雜環(huán)底物（1s和1t）同樣可以反應(yīng)。

除了甲基，本文作者發(fā)現(xiàn)亞甲基(1dd to 1ff)在該條件下同樣可以進(jìn)行三氟甲氧基化(3ddto 3ff，產(chǎn)率分別是45%，58%)。隨后，本文作者使用1o及1p作為原料來探索此三氟甲氧基化反應(yīng)的選擇性。對于底物1o，三氟甲基化主要發(fā)生在一級(jí)芐位（而非三級(jí)芐位）。而使用1p作為底物，一級(jí)芐位及二級(jí)芐位均會(huì)發(fā)生三氟甲氧基化，比例為4:5。這一結(jié)果證明此三氟甲基化反應(yīng)活性二級(jí)芐位C-H>一級(jí)芐位C-H>三級(jí)芐位C-H。值得一提的是，更為復(fù)雜的底物在此條件下也可成功實(shí)現(xiàn)三氟甲氧基化（3gg和3hh），并且，使用該條件可以在產(chǎn)率基本保持的情況下實(shí)現(xiàn)克級(jí)規(guī)模合成。例如，產(chǎn)物3e就可以以70%的分離產(chǎn)率克級(jí)制備，這充分顯示了該方法的可擴(kuò)展性。

受以上結(jié)果激勵(lì)，本文作者繼而關(guān)注芐位C-H的雙三氟甲氧基化。意外的，當(dāng)使用F-TEDA-OTf作為氧化劑，得到的主產(chǎn)物是α-氟代苯三氟甲基醚4，而未生成雙三氟甲氧基化產(chǎn)物。這種同時(shí)在一個(gè)位置上引入氟原子和三氟甲氧基的方法鮮有報(bào)道。目前為止，未有通過C-H活化活化來實(shí)現(xiàn)這類轉(zhuǎn)化的相關(guān)報(bào)道，因此，本文作者進(jìn)而對該反應(yīng)做了進(jìn)一步探索。

使用優(yōu)化后的反應(yīng)條件（40 mol%AgOTf, 10 mol%配體，4當(dāng)量的TFMS，3當(dāng)量的F-TEDA-OTf，4當(dāng)量的CsF，DCM，40 ℃，15 h），產(chǎn)物4b的產(chǎn)率可以達(dá)到68%。其他供電子取代的甲苯在此條件下也可以得到相應(yīng)的F、三氟甲氧基同時(shí)取代的產(chǎn)物（Scheme2）。但具有吸電子和電中性的取代基的甲苯作為原料不能發(fā)生該類反應(yīng)，可回收到80%以上的原料。值得指出的是，該反應(yīng)所得到的產(chǎn)物4很容易在硅膠柱或者氧化鋁柱純化的時(shí)候分解產(chǎn)生相應(yīng)的醛。

接著，作者進(jìn)行了機(jī)理研究。首先，使用化合物1a及其氘代類似物1a’在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）試驗(yàn)。通過¹⁹F NMR分析發(fā)現(xiàn)，平行試驗(yàn)的kH/kD值為1.4，這說明C-H鍵的斷裂在該反應(yīng)中并不是決速步。其次，當(dāng)該反應(yīng)加入1當(dāng)量的自由基抑制劑——二丁基羥基甲苯（BHT）或1,1-二苯乙烯，則三氟甲氧基化反應(yīng)不能進(jìn)行。而且，當(dāng)使用底物5作為自由基探針，會(huì)得到開環(huán)產(chǎn)物6（scheme 3a）。這說明該反應(yīng)體系存在游離自由基。最后，通過Scheme 3b反應(yīng)證明該反應(yīng)是通過先先三氟甲氧基化然后進(jìn)行F代反應(yīng)。此外，通過¹⁹F核磁譜也觀察到了該反應(yīng)會(huì)生成二三氟甲基化中間體，但該類化合物在此反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，會(huì)分解生成相應(yīng)的醛。

通過機(jī)理證明及DFT計(jì)算，本文作者提出了scheme 3c所示反應(yīng)機(jī)理。首先，AgOTf在原位經(jīng)F離子交換得到Ag（I）F，隨后在氧化劑作用下氧化生成Ag（II）F₂。然后，Ag（II）F₂與TFMS作用生成FAg（II）OCF₃，該化合物可氧化芐位C-H鍵產(chǎn)生芐基自由基II。最后，芐基自由基II與FAg（II）OCF₃反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物（path B）。此外，DFT計(jì)算還發(fā)現(xiàn)芐基自由基II可以被FAg（II）OCF₃氧化產(chǎn)生芐基碳正離子III（path A），該碳正離子也可被OCF₃離子捕獲得到目標(biāo)產(chǎn)物。

總結(jié)：湯平平教授課題組首次報(bào)道了一種銀催化的芐位C-H三氟甲氧基化反應(yīng)。該反應(yīng)使用TFMS作為三氟甲氧基化試劑，官能團(tuán)的耐受性廣且適合克級(jí)規(guī)模合成。并且，本文還首次報(bào)道了芐位的同時(shí)三氟甲基化和F代反應(yīng)，具有較高的創(chuàng)新性。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.201807144