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Insulicolide A（1）是一種稀有的硝基苯甲?；〈谋栋胼祁惢衔铮?/span>2-6, Figure 1），于1997年從海洋真菌Aspergillus insulicola中分離得到（J. Nat. Prod. 1997, 60, 811.），其結(jié)構(gòu)通過X射線晶體學(xué)分析確證，該化合物具有獨(dú)特的drimane型骨架，并且含有五個(gè)連續(xù)的立體中心，其中兩個(gè)是四級碳（C-4和C-10）。Insulicolide A（1）對10種人癌細(xì)胞系（H1975，U937，K562，BGC-823，Molt-4，MCF-7，A549，Hela，HL60和Huh-7）均具有顯著的細(xì)胞毒性，IC50值：2.11~6.35 μM。

在溫和堿性條件下，利用K2CO3/MeOH可將1轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯7，表明1在C-7位易于進(jìn)行親核加成導(dǎo)致在C-9處羥基消除得到甲醚7，這可能是通過Michael加成和烯醇化脫水產(chǎn)生的（b in Scheme 1）。

Drimane型倍半萜是一類具有多種生物活性的天然產(chǎn)物。傳統(tǒng)的合成方法主要采用串聯(lián)多烯環(huán)化反應(yīng)和分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)構(gòu)建三環(huán)母核結(jié)構(gòu)。雖然insulicolide A具有顯著的細(xì)胞毒性和獨(dú)特的作用模式，但至今未見其全合成報(bào)道。近日，北京大學(xué)楊震教授與陳家華課題組聯(lián)合在Organic Letters報(bào)道了insulicolide A和其他三個(gè)家族成員2，3和4的首次不對稱和多樣性全合成。

從生物合成上來看，drimane骨架可以由法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate ，FPP，8）通過陽離子引發(fā)的串聯(lián)多烯環(huán)化經(jīng)中間體IV來構(gòu)建（Scheme 2）。

在2015年，作者曾開發(fā)出一種簡潔的不對稱合成方法，將松香烷(+)-carnosic acid（9）中富電子的酚進(jìn)行臭氧分解得到中間10，再經(jīng)四步反應(yīng)合成(-)-antrocin（11）（Scheme 3）。作者擬以串聯(lián)多烯環(huán)化和苯酚臭氧分解作為關(guān)鍵步驟，進(jìn)行insulicolide A的不對稱全合成，并希望開發(fā)的方法可以適用于其他家族成員的全合成。

逆合成分析（Scheme 4）：

Insulicolide A（1）可由二醇12經(jīng)C-6羥基的苯甲酰化和脫TBS來合成，而12可以由內(nèi)酯13通過其雙鍵與H2O2/NaOH的環(huán)氧化以及堿介導(dǎo)的環(huán)氧開環(huán)，或者雙鍵的雙羥化以及新生成的C-8羥基脫水來構(gòu)建。內(nèi)酯13可通過苯酚14在C-11/C-11'和C-12/C-12'處進(jìn)行C-C鍵的區(qū)域選擇性氧化裂解產(chǎn)生，苯酚14則可以通過銥催化的對映選擇性多烯環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)從外消旋的烯丙基醇15合成，而15可以通過乙烯基碘17與取代苯乙烯16進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)獲得。

多烯15的合成以及多烯環(huán)化（Scheme 5）：

首先，利用苯乙烯16與9-BBN反應(yīng)得到硼酸酯中間體，然后在Pd催化下與乙烯基碘17進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)得到18，進(jìn)一步處理脫去TBS得到多烯15。隨后，利用Carreira等人報(bào)道的反應(yīng)條件探索了Lewis酸作用下銥催化的對映選擇性多烯環(huán)化，并發(fā)現(xiàn)在20 mol％Zn(OTf)2存在情況下，環(huán)化收率可以達(dá)到73％（99.6％ee）。

苯酚14的合成（Scheme 6）：

化合物19經(jīng)化學(xué)選擇性臭氧分解得到的臭氧化物用Ph3P還原得到醛20，通過用t-BuOK/t-BuOH處理醛20來引入C-4季碳手性中心，并且將得到的烯醇化物與MeI反應(yīng)，然后經(jīng)LiAlH4還原和Ac2O乙?；玫揭宜狨?/span>21。隨后，經(jīng)CrO3氧化、BBr3脫甲基得到酮22，然后用LiAlH4在THF中回流下處理22酮基經(jīng)串聯(lián)還原得到23。最后，通過硼氫化氧化實(shí)現(xiàn)區(qū)域和非對映選擇性引入C-6羥基得到苯酚14（78％）。

在得到苯酚14后，作者嘗試將苯酚14通過臭氧裂解構(gòu)建內(nèi)酯24（Scheme 7）：當(dāng)苯酚14在-78 ℃、CH2Cl2/MeOH (2:1)條件下進(jìn)行臭氧分解時(shí)，其通過兩種臭氧化物進(jìn)行雙重臭氧分解以產(chǎn)生氧鎓離子14'，然后經(jīng)NaBH4還原，以一鍋法操作得到產(chǎn)物24（73％）。

Insulicolide A（1）及2，3和4的全合成（Scheme 8）：

在得到內(nèi)酯24后，作者將目標(biāo)轉(zhuǎn)向天然產(chǎn)物的全合成，首先需要分別在C-6和C-9立體選擇性引入兩個(gè)羥基。將24中的伯醇用TBS選擇性保護(hù)，仲醇用DMP氧化成相應(yīng)的酮13。作者首先嘗試了通過雙羥化-脫水反應(yīng)在25中引入C-9羥基，但13未發(fā)生雙羥化。隨后，作者探索了基于硒氧化物的[2,3]-σ遷移重排來合成25，即酮13經(jīng)KHMDS處理后與PhSeBr反應(yīng)得到的硒代苯基酮和H2O2反應(yīng)生成硒氧化物，再進(jìn)行[2,3]-σ遷移重排得到25。經(jīng)DIBAL-H還原將酮和內(nèi)酯部分還原為相應(yīng)的醇和半縮醛，然后進(jìn)行Fetizon氧化得到12（主要異構(gòu)體）及其非對映異構(gòu)體的混合物，不經(jīng)分離直接進(jìn)行苯甲?；玫?/span>26（53％）及其非對映異構(gòu)體（13％）。將26脫去TBS便得到insulicolide A（1）；將1乙酰化得到14-O-acetylinsulicolide A（2）；將底物12（作為一對C-6非對映異構(gòu)體）脫TBS產(chǎn)生的三醇與4-NO2-PhCOCl反應(yīng)以25％的收率得到6β，9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide（3）；在PDC的存在下，底物26發(fā)生1, 3-羥基遷移，所得產(chǎn)物脫TBS后以89％的收率得到7α,14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin（4）。

小結(jié)：北京大學(xué)楊震教授與陳家華課題組以簡潔、高效的路線完成了倍半萜類海洋天然產(chǎn)物insulicolide A（1）, 14-O-acetylinsulicolide A（2）, 6β,9α-dihydroxy-14-p-nitrobenzoyl-cinnamolide（3）和7a,14-dihydroxy-6β-p-nitrobenzoylconfertifolin（4）的首次不對稱和多樣式全合成。其關(guān)鍵合成步驟包括：(1)通過銥催化的對映多烯環(huán)化構(gòu)建C-4和C-10位兩個(gè)季碳手性中心；(2)利用苯酚環(huán)的串聯(lián)臭氧分解構(gòu)建目標(biāo)分子的內(nèi)酯片段。