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近年來(lái)，有機(jī)催化研究領(lǐng)域發(fā)展速度驚人，目前已與生物催化和金屬催化并稱(chēng)為三大合成催化領(lǐng)域。有機(jī)催化的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，其可以同時(shí)通過(guò)不同的活化模式促進(jìn)多種反應(yīng)，這使其可以完美地應(yīng)用于多米諾反應(yīng)。特別地，由仲胺產(chǎn)生的亞胺-烯胺活化模式近年在多米諾反應(yīng)領(lǐng)域取得了巨大成功。Bui、Barbas、List、MacMillan、J?rgensen等多位合成大師曾通過(guò)合并亞胺-胺活化模式對(duì)多米諾反應(yīng)進(jìn)行了早期研究。2006年，Dieter Enders課題組成功使用脯氨酸衍生物開(kāi)發(fā)了一種由脂肪醛、硝基烯烴以及α，β-不飽和醛參與的不對(duì)稱(chēng)有機(jī)催化三重多米諾反應(yīng)，該類(lèi)反應(yīng)后來(lái)又被J?rgensen及Hayashi等人相繼成功用于有機(jī)催化。此后，Dieter Enders等課題組又開(kāi)發(fā)了一系列通過(guò)仲胺催化的三重和四重多米諾反應(yīng)。這些研究盡管讓該領(lǐng)域取得了很大的進(jìn)展，但這些多米諾反應(yīng)一般僅涉及連續(xù)的經(jīng)典轉(zhuǎn)化，而開(kāi)發(fā)具有新型反應(yīng)途徑的多米諾反應(yīng)是研究人員一直以來(lái)的期望。

Coss?'o等人曾使用硝基烯烴與和偶氮甲堿葉立德的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了一系列多取代非天然脯氨酸衍生物。該類(lèi)多取代非天然脯氨酸衍生物的一種重要應(yīng)用就是參與催化亞胺-烯胺多米諾反應(yīng)。在新的研究中，本文作者首先篩查了該類(lèi)多取代非天然脯氨酸在aldol反應(yīng)中的催化能力。結(jié)果顯示，多取代非天然脯氨酸衍生物1催化的aldol反應(yīng)可得到與（S）-脯氨酸催化的aldol反應(yīng)構(gòu)型相反的產(chǎn)物。其原因在于5位苯基所產(chǎn)生的空間位阻，進(jìn)一步的研究確定該類(lèi)催化劑要達(dá)到較好的效果需要具備以下幾個(gè)特征：

1） C2的取代只能是單取代；

2） 烷氧羰基不能是位阻太大的基團(tuán)；

3） C3、C4位的取代必須是反式；

4） C5必須是芳基取代。

此外，多取代非天然脯氨酸衍生物1還可以用于酮與硝基烯烴的共軛加成反應(yīng)。最近，Coss?'o小組在Angewandte Chemie（DOI:10.1002/anie.201708952）上報(bào)道了多取代非天然脯氨酸衍生物1催化的酮2、硝基烯烴3和羧酸4之間的多米諾反應(yīng)來(lái)合成新穎的雙環(huán)八氫-2H-吲哚-2-酮類(lèi)框架（Scheme 1A）。為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，Coss?'o小組還利用該多米諾反應(yīng)多構(gòu)建的中間體5e為原料實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物(+)-pancracine的合成（Scheme 1B）。

依托密度泛函理論計(jì)算，Coss?'o等人還推測(cè)了該多米諾反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 1C）。首先，環(huán)己酮在多取代非天然脯氨酸衍生物1催化下產(chǎn)生烯胺I，并與硝基烯烴發(fā)生Michael加成反應(yīng)得到質(zhì)子化的硝酸酯II；質(zhì)子化的硝酸酯II隨后作為親電試劑與苯甲酸4a加成得到中間體III；中間體III脫水得到中間體IV，中間體IV經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到兩性離子V后發(fā)生重排得到中間體VI；接著，中間體VI發(fā)生分子內(nèi)的親核加成得到中間體VII；中間體VII釋放催化劑1后形成的陽(yáng)離子化合物VIII經(jīng)水合作用即得到產(chǎn)物5a。

總的來(lái)說(shuō)，Coss?'o等人基于多取代非天然脯氨酸催化體系開(kāi)發(fā)了新型多米諾反應(yīng)，該反應(yīng)顯示了在復(fù)雜分子合成上的巨大應(yīng)用潛力。當(dāng)然，由于該類(lèi)反應(yīng)目前處于初級(jí)開(kāi)發(fā)階段，仍然存在諸多挑戰(zhàn)，比如需要進(jìn)行更廣泛的底物研究以及開(kāi)發(fā)應(yīng)用范圍更廣的脯氨酸衍生物催化劑。