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         吉利德的藥化科學(xué)家Winston Tse與同事們歷經(jīng)十年的艱苦工作后，發(fā)現(xiàn)了一種高效的衣殼蛋白抑制劑。吉利德科學(xué)公司終于準(zhǔn)備于2018年將正式開始HIV衣殼抑制劑的相關(guān)臨床試驗(yàn)，這將是衣殼抑制劑首次進(jìn)入臨床研究階段。為了與艾滋病當(dāng)前廣泛使用的其它療法競爭，吉利德的新化合物必須要證明  會(huì)同樣安全有效或更加方便使用。吉利德聲稱該類衣殼抑制劑的長效機(jī)制可以達(dá)到每月給藥一次甚至每季度給藥一次的效果。今年的C&EN雜志對(duì)這類       藥物的發(fā)現(xiàn)過程做了詳盡報(bào)道（JULY 31, 2017 | CEN.ACS.ORG | C&EN）【1】。

從上世紀(jì)九十年代中期到本世紀(jì)初的十年間，艾滋病治療領(lǐng)域已取得重大進(jìn)展。目前抗艾滋病使用的主流藥物作用機(jī)制都是通過阻斷病毒酶作用，但是HIV病毒的狡猾之處就是會(huì)產(chǎn)生耐藥，迫使藥物工作者必須不斷地找出更新更好的藥物或者藥物組合療法。其中眾所周知的雞尾酒療法，由華裔科學(xué)家何大一提出，通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。

除此之外，為了對(duì)抗HIV的耐藥性，艾滋病病毒衣殼（HIV Capsid）逐漸成為非常有潛力的靶點(diǎn)。艾滋病病毒衣殼由1500個(gè)衣殼蛋白組成，通過形成六聚物和五聚物排列成茄型殼狀物保護(hù)病毒基因組。HIV病毒會(huì)綁定細(xì)胞表面受體，然后將衣殼轉(zhuǎn)移到細(xì)胞胞漿之中，從而感染人體細(xì)胞。吉利德公司研究人員的目標(biāo)，就是要證明小分子化合物能破壞該屏障并有效阻止病毒復(fù)制，希望通過阻礙病毒衣殼形成或摧毀病毒衣殼來削弱甚至殺死艾滋病病毒。

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2009年，衣殼六聚物的晶體結(jié)構(gòu)首次公布【2】，精確描繪出構(gòu)成人類艾滋病病毒(HIV)衣殼的CA蛋白六聚物結(jié)構(gòu)圖，給尋找艾滋病治療新法帶來了曙光。一年后輝瑞公司首次發(fā)表衣殼抑制劑與衣殼蛋白結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)【3】。但后來由于化合物活性一般，最終未能進(jìn)入臨床。

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Winston Tse稱，受到輝瑞公司化合物PF-3450074的啟發(fā)，他的團(tuán)隊(duì)在六年間合成了4000多個(gè)化合物才終于找到了真正的候選化合物。其生物活性已達(dá)到pm級(jí)范圍而且代謝穩(wěn)定性好，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)有效時(shí)間能夠長達(dá)10周之久。

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比較GS-CA1和PF-3450074結(jié)構(gòu)，不難看出PF-3450074中的左半部分吲哚結(jié)構(gòu)已被優(yōu)化為四氟吡唑結(jié)構(gòu)，右下部分酰胺結(jié)構(gòu)被改造為二芳基側(cè)鏈。工具化合物GS-CA1分子（上圖中淺綠色部分所示）可以有效地結(jié)合到六聚物的兩個(gè)衣殼蛋白之間，就像夾在紙風(fēng)車的兩片葉片之間一樣。

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解析GS-CA1它的分子結(jié)構(gòu)，分子量達(dá)到958，含有8個(gè)氟原子、一個(gè)環(huán)丙基磺酰胺基、一個(gè)炔基及手性環(huán)丙烷稠合環(huán)，很容易推測(cè)該化合物溶解性極差。正如吉利德所說，該化合物只能通過制劑手段采取皮下注射方式給藥。雖然這對(duì)于習(xí)慣了口服用藥的病人來說并不是一件好事，但和每天口服用藥相比，只需每月注射一次甚至每季度注射一次，吉利德的藥物優(yōu)勢(shì)自然還是不言而喻的。

參考文獻(xiàn)：

【1】. JULY 31, 2017 | CEN.ACS.ORG | C&EN；

【2】. X-Ray Structures of the Hexameric Building Block of the HIV Capsid. Pornillos, Owen et al. Cell , Volume 137 , Issue 7 , 1282 – 1292;

【3】. Discovery of Novel Small-Molecule HIV-1 Replication Inhibitors That Stabilize Capsid Complexes. Antimicrob. Agents Chemother. October 2013 vol. 57 no. 10, 4622-4631