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在藥物化學中，分子的三維結(jié)構(gòu)往往決定了其生理活性。如何從相同的起始原料出發(fā)，高效、精準地合成所有可能的立體異構(gòu)體，是現(xiàn)代合成化學面臨的重大挑戰(zhàn)之一。近日，清華大學劉強教授團隊在這一領(lǐng)域取得突破性進展，他們發(fā)展了一種電化學鈷催化策略，通過簡單地“切換”質(zhì)子源，即可從相同的炔烴和環(huán)丁烯出發(fā)，高選擇性地分別合成順式或反式二取代環(huán)丁烷。該研究為含環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)藥物的立體多樣性開發(fā)提供了強大工具。相關(guān)成果發(fā)表于《自然·合成》（Nature Synthesis）。

研究背景：環(huán)丁烷的“立體困境”

環(huán)丁烷作為一種重要的四元碳環(huán)結(jié)構(gòu)，廣泛存在于多種生物活性分子和藥物中。其環(huán)上取代基的相對構(gòu)型（順式cis或反式trans）對其與生物靶點的結(jié)合能力有著至關(guān)重要的影響。因此，在藥物研發(fā)中，獲取所有可能的立體異構(gòu)體至關(guān)重要。

然而，傳統(tǒng)的合成方法，如[2+2]環(huán)加成、環(huán)丁烯的氫官能團化等，往往受限于產(chǎn)物的立體化學控制，通常傾向于生成單一構(gòu)型（多為反式）。盡管通過精心設(shè)計催化劑或底物可以實現(xiàn)特定案例中的立體調(diào)控，但發(fā)展一種普適性的、能從同一套原料出發(fā)“按需”制備順/反異構(gòu)體的策略，仍然是一個難題。

創(chuàng)新策略：電化學與質(zhì)子源調(diào)控的巧妙結(jié)合

劉強教授課題組長期致力于鈷氫中間體與配位化學的研究。在本工作中，他們獨辟蹊徑，將電化學還原與鈷氫催化相結(jié)合，用于炔烴和環(huán)丁烯的分子間還原偶聯(lián)。該方法條件溫和，無需使用危險的化學計量還原劑，電子作為“清潔”的還原劑，通過在陰極還原鈷催化劑并被質(zhì)子氧化，發(fā)生極性反轉(zhuǎn)，原位生成關(guān)鍵的鈷氫活性中間體。研究的關(guān)鍵突破在于發(fā)現(xiàn)質(zhì)子源的立體與電子性質(zhì)可有效調(diào)控反應(yīng)的非對映選擇性：使用六氟異丙醇可獲得優(yōu)異的反式（trans）選擇性，而采用空間位阻較大的DABCO·(HBF₄)₂則可實現(xiàn)順式（cis）選擇性合成（圖1）。

圖1 非對映選擇性發(fā)散式合成取代四元環(huán)分子的挑戰(zhàn)與策略

底物普適性考察

該策略展現(xiàn)了優(yōu)異的底物適用范圍。一系列帶有不同電性、取代基的芳基甲基炔烴都能順利參與反應(yīng)，兼容鹵素、酯基、三氟甲基、氰基、甲氧基等多種官能團。雜芳環(huán)（如苯并噻吩）、萘環(huán)、二烷基炔烴乃至源自天然產(chǎn)物（如香茅醇、膽固醇）和藥物分子（如非諾貝特）的復(fù)雜底物，都能被成功應(yīng)用于此轉(zhuǎn)化，以良好至優(yōu)秀的產(chǎn)率和立體選擇性得到目標環(huán)丁烷（圖2）。

此外，研究團隊通過使用手配體L7，成功實現(xiàn)了不對稱催化，產(chǎn)物e.e.值高達99%，實現(xiàn)了手性環(huán)丁烷的高效構(gòu)筑（圖3）。他們還通過具體的實例，進一步展現(xiàn)了該方法的立體發(fā)散式合成（圖4）。

圖2  炔烴與環(huán)丁烯底物普適性考察

圖3 對映選擇性還原偶聯(lián)

圖4 立體發(fā)散式合成

機理探究：揭示非對映選擇性的起源

為了深入理解立體發(fā)散性的來源，研究人員進行了一系列細致的機理研究。動力學實驗表明，反應(yīng)遵循Co-H逐步插入機理，其中炔烴插入Co-H鍵是反應(yīng)的決速步（圖5）。

更重要的是，理論計算（DFT） 揭示了質(zhì)子源如何控制立體選擇性。對于HFIP，生成trans產(chǎn)物的過渡態(tài)能量更低，主要源于質(zhì)子源本身更小的結(jié)構(gòu)扭曲能。而對于DABCO-H?，生成cis產(chǎn)物的過渡態(tài)則得益于其與鈷中間體之間更強的相互作用能。這種“扭曲-相互作用”的差異是使用不同的質(zhì)子源實現(xiàn)立體選擇性調(diào)控的內(nèi)在原因（圖6）。

圖 5 機理研究

圖6 理論計算與反應(yīng)機制

總結(jié)

本研究開發(fā)了一種通用、高效的電化學鈷催化還原偶聯(lián)反應(yīng)，成功解決了二取代環(huán)丁烷的立體發(fā)散式合成難題。該研究不僅為環(huán)丁烷的立體發(fā)散式合成提供了通用策略，也展示了有機電合成與鈷催化還原體系相融合在解決合成難題中的強大潛力，為相關(guān)功能分子的精準高效合成提供了新思路。

本文的第一作者是清華大學化學系博士生楊潔、李恒旭，山東師范大學王瓊老師參與完成理論計算方面的研究工作。